Το Οροπέδιο Λασιθίου καλλιεργείται από την εποχή των Μινωιτών και θεωρείται ότι ήταν το τελευταίο προπύργιο αντίστασης του Μινωικού Πολιτισμού εναντίον των Δωριέων (4ος αιώνας π.Χ.). Ο μαγικός αυτός τόπος δεν άργησε να συνδεθεί με το σπουδαιότερο γεγονός της Κρητικής μυθολογίας, δηλαδή την γέννηση του Δία, αλλά και τη σύλληψη του Μίνωα από την Ευρώπη.
Επίσης, εδώ λέγεται ότι ο δίκαιος Μίνωας λάμβανε τις εντολές του Δία κάθε εννιά χρόνια και τους έκανε νόμους για τους ανθρώπους (ο ίδιος μύθος αναφέρεται και για το οροπέδιο της Νίδας στον Ψηλορείτη). Υπάρχουν κι άλλοι μικρότεροι μύθοι, όπως οι φτερωτές τιμωρές Άρπυιες που ζούσαν εδώ. Όταν η λατρεία του Δία μεταφέρθηκε στο Ιδαίο Άντρο στον Ψηλορείτη, το Οροπέδιο άρχισε να χάνει την θρησκευτική του σημασία και ξεχάστηκε για πολλούς αιώνες.
Πολύ αργότερα, όταν οι Ενετοί κατέλαβαν την Κρήτη, αρχικά απαγόρευσαν την κατοίκηση του, καθώς αυτός ο απόμερος τόπος μπορούσε να τροφοδοτεί τους επαναστάτες. Έτσι, το Οροπέδιο ερήμωσε έως ότου κατέφθασαν στην Κρήτη έποικοι των Ενετών από την Πελοπόννησο και προσπάθησαν να δώσουν ζωή στον άγονο αυτό τόπο. Με μια σειρά από γιγαντιαία αποστραγγιστικά έργα, οι λίνιες, απομάκρυναν τα λιμνάζοντα νερά του κάμπου, κάνοντας το Οροπέδιο τον σημαντικότερο τόπο καλλιέργειας της Κρήτης. Οι λίνιες, που είναι ακόμη και σήμερα ορατές, χώρισαν το Οροπέδιο σε 193 τετράγωνα, τα οποία δόθηκαν ως κλήροι στις νέες οικογένειες. Οι κλήροι στα Ενετικά λέγονται lassiti ή Lasciti, δίνοντας πιθανόν το όνομα τους στην περιοχή.
Κατά τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας, το Οροπέδιο αποτέλεσε σημαντικό χώρο αντίστασης κατά των κατακτητών, με συνέπεια να γνωρίσει και την σκληρότητα τους. Αποκορύφωμα αποτελεί η Γιγαντομαχία του Λασιθίου, που έλαβε μέρος το Μάιο του 1867. Μετά το ολοκαύτωμα της Μονής Αρκαδίου, οι επαναστάτες κατέφυγαν στο Λασίθι. Η δεκαήμερη αυτή γιγαντομαχία του Λασιθίου, σε συνδυασμό με τις άλλες επαναστάσεις στο νησί, υπήρξε προπομπός για την απελευθέρωση του νησιού. Η θηριωδία των Τούρκων ανάγκασε τις ουδέτερες δυνάμεις να απαιτήσουν από την Οθωμανική Αυτοκρατορία να κηρύξει την Κρήτη αυτόνομη. Μάλιστα, προς τιμήν της συνεισφοράς της Μάχης του Λασιθίου στην απελευθέρωση, ο τότε Νομός Σητείας μετονομάστηκε σε Νομό Λασιθίου.