Η σημερινή πόλη του Αγίου Νικολάου είναι χτισμένη στη θέση της αρχαίας πόλης «Λατώ προς Καμάρα». Η πόλη «Λατώ προς Καμάρα» ήταν το λιμάνι της σημαντικής Δωρικής πόλης Λατώ (Λατώ ή Ετέρα) κοντά στην Κριτσά (10 χλμ. νότια από τον Άγιο Νικόλαο). Παρουσίασε ιδιαίτερη ακμή τον 3ο π.Χ. αιώνα σαν εμπορικό λιμάνι και κέντρο αποστολής μισθοφόρων.
Μέχρι τον 13ο μ.Χ. αιώνα δεν έχουν σωθεί πληροφορίες για τον Άγιο Νικόλαο. Το 1206, φαίνεται πως ο Ερρίκος Πεσκατόρε, ένας γενοβέζος αρχιπειρατής, έχτισε φρούριο πάνω στο ύψωμα, εκεί που βρίσκεται σήμερα η νομαρχία στο λόφο Κεφάλι.
Το φρούριο ονομάστηκε Μιραμπέλλο, γιατί από εκεί η θέα προς ολόκληρο τον κόλπο είναι μοναδική. Το συγκεκριμένο φρούριο πρέπει να ήταν τόσο επιβλητικό, ώστε έδωσε το όνομα Μεραμπέλλο σε ολόκληρη την επαρχία του Αγίου Νικολάου.
Μέσα στο φρούριο υπήρχε αποθήκη αλατιού, όπου φυλασσόταν με ιδιαίτερη φροντίδα το πολύτιμο προϊόν από τις αλυκές της Ελούντας.
Το φρούριο Μιραμπέλο πέρασε διάφορες φάσεις καταστροφών από σεισμό το 1303 και από πειρατές το 1537, αλλά πάντα ανοικοδομούνταν. Η τελική καταστροφή έγινε τον 17ο μ.Χ. αιώνα, όταν οι Οθωμανοί το πολιορκούν και το κατακτούν μετά από προδοσία.
Το φρούριο ανακαταλαμβάνεται από τους Ενετούς, που όμως δεν καταφέρνουν να το κρατήσουν για πολύ και φεύγοντας το ανατινάζουν.
Μετά την τουρκική κατάκτηση ο οικισμός του Αγίου Νικολάου αρχικά συνέχιζε να κατοικείται και να είναι έδρα της επαρχίας, σταδιακά όμως ερημώνεται και έτσι υπάρχουν αναφορές πλήρους εγκατάλειψης της πόλης.
Παρά το ότι η πόλη μένει ακατοίκητη, το λιμάνι συνέχισε να χρησιμοποιείται για την εξαγωγή των προϊόντων της περιοχής, με κυριότερο τα χαρούπια.
Στα τέλη της τουρκοκρατίας, μετά την επανάσταση του 1866, ξεκίνησε να κατοικείται ο Αγιος Νικόλαος ξανά. Κάτοικοι της Κριτσάς, μερικοί Σφακιανοί και όσοι ασχολούνταν με ναυτιλιακές μεταφορές στην Ανατολική Κρήτη, κατοίκησαν τον τότε ερειπωμένο οικισμό Μαντράκι, που αργότερα εξελίχθηκε στη σημερινή πόλη του Αγιου Νικολάου. Οι κάτοικοι της πόλης πλούτισαν από το εμπόριο κίτρων, γεγονός που αποτυπώθηκε στο όνομα «Κιτροπλατεία», μια κεντρική περιοχή στον σημερινό Άγιο Νικόλαο.